Nació en Lima mientras su padre se desempeñaba como embajador de Chile en el Perú. Sus padres se separaron en 1945, y su madre retornó a Chile con ella y sus dos hermanos, donde vivió hasta 1953.
Entre 1953 y 1958, su familia residió mucho sucesivamente en Bolivia y Beirut (Líbano). En Bolivia frecuentó una escuela estadounidense y en Beirut estudió en un colegio normal privado inglés. En 1958 retornó a Chile y se reencontró con Miguel Frías, con quien contrajo matrimonio en 1962.
Desde 1959 hasta 1965 trabajó en la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), en Santiago de Chile. En 1963 nació su hija Paula. Los años siguientes pasó largas temporadas en Europa, residiendo especialmente en Bruselas ySuiza. De retorno a Chile en 1966, nació su hijo Nicolás.
A partir de 1967 tomó parte en la redacción de la revista Paula, al tiempo que publicó una gran cantidad de artículos sobre diversos temas. Posteriormente realizó diversas colaboraciones para la revista infantil Mampato y publicó dos cuentos para niños (La abuela Panchita y Lauchas y lauchones) y una colección de artículos titulada Civilice a su troglodita; además trabajó en dos canales de televisión chilenos.
En 1973 estrenó su obra de teatro El embajador. Ese mismo año, se produjo el golpe de Estado encabezado por el general Augusto Pinochet, en el que fallece Salvador Allende (tío de Isabel). En 1975 se autoexilió con su familia en Venezuela. En los 13 años que permaneció allí, trabajó en el diario El Nacional de Caracas y en una escuela secundaria hasta 1982, y publicó su primera obra teatral, La casa de los siete espejos (1975).
En 1981, teniendo su abuelo 99 años y estando él mismo a las puertas de la muerte, comenzó a escribirle una carta que se convirtió en un manuscrito: La casa de los espíritus (1982), su primera novela y su obra más conocida. Ésta suscitó un gran interés y más tarde fue adaptada al cine (por Bille August) y al teatro.
En 1984, publicó De amor y de sombra, la que rápidamente se convirtió en otro gran éxito y que también fue llevada al cine. Los viajes constantes que emprendió promocionando sus libros hicieron que su matrimonio con Frías llegara a término. Divorciada de su marido, se casó con Willie Gordon el 7 de julio de 1988 en San Francisco.
En 1988, concurrió a votar en el plebiscito que hizo dimitir a Pinochet. En 1990, con el retorno de la democracia en Chile, fue distinguida con la Orden al Mérito Docente y CulturalGabriela Mistral por el presidente Patricio Aylwin.
En 1992 muere Paula, su hija de 28 años, a causa de una porfiria, que la dejó en coma en una clínica de Madrid. La dolorosa experiencia la impulsa a escribir Paula, libro autobiográfico epistolar donde relata como fue su niñez, juventud hasta llegar a la época del exilio.
Reside en San Rafael, (California). Ha sido distinguida en la Academia de Artes y Letras de Estados Unidos y su lema es: "Dejen volar su imaginación y escriban lo necesario".
En mayo de 2007 se le ha hecho entrega del Doctor a Honoris Causa por la Universidad de Trento (Italia) en "lingue e letteratture moderne euroamericane".
En septiembre de 2010, ha sido galardonada con el Premio Nacional de Literatura de Chile por "la excelencia y el aporte de su obra a la literatura" y "haber revalorizado el papel del lector". Al recibir el llamado del Ministro de Educación chileno Joaquín Lavín, la escritora y periodista chilena, indicó que: "Este premio es lo más importante que he recibido en mi vida".5